Le potentiel de Thaidene Nene comme parc national a d’abord été reconnu par le gouvernement canadien dans les années 1960. En 1970, une superficie d’environ 7 340 km2 est déclarée inaliénable pour une période indéfinie. À l’époque, la Première Nation des Dénés de Łutsël K’é n’appuyait pas l’idée d’un parc national sur son territoire traditionnel, le projet a donc été suspendu.

En 2000, le chef Felix Lockhart de la Première Nation des Dénés de Łutsël K’é a entrepris des démarches auprès du gouvernement canadien en vue de reprendre les discussions pour faire de Thaidene Nene un parc national et ainsi soustraire une portion du territoire traditionnel aux activités de développement. En 2007, une superficie supplémentaire de 26 350 km2 a été déclarée inaliénable, ce qui a porté à 33 690 km2 la superficie totale de la région à l’étude. Après le transfert des responsabilités en matière de gestion des terres et des ressources au gouvernement des Territoires du Nord-Ouest (GTNO) en 2014, on a lancé des travaux visant la création d’une matrice de désignation d’aires protégées et d’outils propres au Nord pour les terres déclarées inaliénables de Thaidene Nene, qui couvrent une superficie de 33 600 km2.

Dans le cadre d’une série de réunions entre Parcs Canada, le GTNO, la Première Nation des Dénés de Łutsël K'é, la Nation métisse des Territoires du Nord-Ouest et d’autres groupes autochtones, on a convenu qu’une réserve de parc national de 14 000 km2 ferait partie de l’ensemble des aires protégées de Thaidene Nene.

La réserve de parc national Thaidene Nene a été crée en août 2019.

La réserve de parc national Thaidene Nene, caractérisée par une transition radicale entre la forêt boréale de la Taïga du Bouclier et la région située au-delà de la limite forestière dans la toundra du Bas-Arctique, représente de façon exceptionnelle la région naturelle des Bas-Plateaux boréaux du Nord-Ouest qui fait partie du réseau des parcs nationaux.